HIPOTIROIDISMO

INTRODUCCIÓN

Se define como hipotiroidismo la situación clínica producida por un déficit de la actividad de las hormonas tiroideas en los diferentes tejidos del organismo. Es por tanto un término muy amplio, con manifestaciones clínicas comunes, independientes de la etiología del hipotiroidismo.

Esta situación puede deberse a una deficiente producción de hormonas por la glándula tiroidea (hipotiroidismo primario) o a una insuficiente estimulación de esta por la tirotropina (TSH), debido a una afectación hipotálamo-hipofisaria (hipotiroidismo central). En muy pocos casos el hipotiroidismo se debe a mutaciones (con pérdida de función) en los genes relacionados con la señalización hormonal en los diferentes tejidos, con lo que se produce una resistencia periférica a la acción de las hormonas tiroideas.

El hipotiroidismo en lactantes y niños da por resultado lentificación notoria del crecimiento y desarrollo, con consecuencias permanentes graves, incluso retraso mental, cuando ocurre durante la lactancia. El hipotiroidismo con inicio durante la adultez causa un decremento generalizado del metabolismo, con lentificación de la frecuencia cardiaca, consumo de oxígeno disminuido, y depósito de glucosaminoglucanos en espacios intercelulares, particularmente en la piel y el músculo, lo que en casos extremos produce el síndrome clínico de mixedema .

ETIOPATOGENIA

La deficiencia de yodo sigue siendo la causa más frecuente de hipotiroidismo en el mundo entero. En áreas en las que hay suficiente yodo, son más frecuentes la enfermedad autoinmunitaria (tiroiditis de Hashimoto) y las causas yatrógenas (tratamiento del hipertiroidismo).

La incidencia de las diversas causas de hipotiroidismo varía dependiendo de factores geográficos y ambientales, como ingestión de yoduro y de bociógenos en la dieta, las características genéticas de la población, y la distribución de la población por edades (pediátrica o adulta). La incidencia de las diversas causas de hipotiroidismo varía dependiendo de factores geográficos y ambientales, como ingestión de yoduro y de bociógenos en la dieta, las características genéticas de la población, y la distribución de la población por edades (pediátrica o adulta).

El hipotiroidismo puede clasificarse como:

• Primario (insuficiencia tiroidea) (con mucho el más frecuente).
• Secundario (debido a deficiencia de TSH hipofisaria).
• Terciario (debido a deficiencia hipotalámica de TRH).
• Resistencia periférica a la acción de hormonas tiroideas.

El hipotiroidismo también puede clasificarse como con bocio o sin bocio, pero esta clasificación probablemente es insatisfactoria, porque la tiroiditis de Hashimoto (tiroiditis autoinmunitaria) puede producir hipotiroidismo con un bocio o sin éste.

El hipotiroidismo primario se produce habitualmente por una pérdida de tejido tiroideo funcionante y menos frecuentemente por una alteración en su funcionamiento. La disminución de la producción de T4 y T3 causa un aumento compensatorio de los niveles de TSH. Este aumento compensatorio restaura inicialmente los niveles de T4 y T3, pero si persiste el daño tiroideo, estos niveles tienden progresivamente a disminuir.

Este fenómeno compensatorio nos permite distinguir dos tipos de hipotiroidismo primario:

1. Hipotiroidismo subclínico. La TSH está elevada, pero los niveles de T4 y T3 son normales. Se trata de un hipotiroidismo de menor intensidad y que generalmente precede a un hipotiroidismo más intenso. El término subclínico puede generar cierta confusión. No hace referencia a la ausencia de clínica sino que define un estado bioquímico. Posiblemente sea la alteración de la función tiroidea más frecuente, afectando a un 4,3-9,5% de la población.
2. Hipotiroidismo clínico (evidente o manifiesto). Se encuentra una TSH elevada y niveles de T4 y T3 disminuidos y, por tanto, una mayor intensidad de hipotiroidismo.

Globalmente la deficiencia de yodo es la causa más frecuente de hipotiroidismo en el mundo. Generalmente aparece en zonas geográficas con suelos pobres en este mineral y que no disponen de herramientas para la suplementación de yodo (habitualmente sal yodada).

La tiroiditis crónica autoinmune o tiroiditis de Hashimoto es la causa más frecuente de hipotiroidismo en zonas yodosuficientes, tanto en niños como en personas adultas. La incidencia anual media de hipotiroidismo autoinmunitario es de cuatro por 1 000 mujeres y uno por 1 000 varones. Es más frecuente en algunas poblaciones, como la japonesa, probablemente como consecuencia de factores genéticos y la exposición prolongada a una dieta rica en yodo.

La glándula tiroidea, ante una exposición a grandes cantidades de yodo, responde con un descenso en su organificación y la síntesis de hormonas tiroideas (efecto Wolff-Chaikoff), con normalización progresiva hacia su situación basal. Algunos pacientes, especialmente aquellos con autoinmunidad tiroidea, precisan más tiempo para la recuperación y por tanto pueden pasar por un periodo de hipotiroidismo.

Esta enfermedad se caracteriza por una destrucción de la glándula tiroidea por el sistema inmune. Se produce una infiltración linfoide de la glándula (linfocitos T sensibilizados), generando una destrucción de los folículos tiroideos, así como fenómenos de fibrosis junto con una hiperplasia compensadora. El resultado final es la pérdida progresiva de la producción hormonal por parte del tiroides.

El dato característico es la presencia de autoanticuerpos contra algunos antígenos tiroideos: peroxidasa tiroidea (TPO), tiroglobulina (Tg) y el receptor de TSH. El diagnóstico se basa en la detección de estos anticuerpos antitiroideos, siendo de mayor utilidad clínica los anti-TPO (son positivos en más del 90% de los pacientes) y de menor utilidad los anti-Tg4.

La tiroiditis silente y la tiroiditis posparto son variantes de la tiroiditis crónica, pero de una presentación subaguda, no asociada a dolor cervical. Presentan habitualmente una fase inicial de hipertiroidismo seguida de una fase posterior de hipotiroidismo. Pueden presentarse episodios recurrentes y tienen una tasa variable de hipotiroidismo definitivo, siendo más llamativo en la tiroiditis posparto que puede llegar a un 30%.

La ablación de la glándula tiroidea, ya sea de forma quirúrgica, por I131 o radioterapia externa, se considera también como causa de hipotiroidismo en zonas yodosuficientes:

• Cirugía. La frecuencia de hipotiroidismo va a depender principalmente del tipo de cirugía realizada. Si se ha realizado una tiroidectomía total, todos los pacientes van a requerir el inicio de tratamiento sustitutivo inmediatamente después de la cirugía. Si se ha realizado una hemitiroidectomía los resultados son más variables, siendo de aproximadamente el 20% los que necesitarán tratamiento sustitutivo.
• Yodo-131. En el caso del tratamiento con yodo-131 (131I), la aparición de hipotiroidismo va a depender de la enfermedad tiroidea de base, la positividad de anticuerpos antitiroideos y la dosis de 131I administrada. En los pacientes con enfermedad de Graves-Basedow tratados con 131I observamos hipotiroidismo en aproximadamente el 90% de los pacientes. Habitualmente aparece en el primer año postratamiento, pero puede aparecer en años posteriores. En los pacientes con bocio nodular hiperfuncionante, la frecuencia de hipotiroidismo postablación con 131I es menor, siendo cercana al 10%.
• Radioterapia externa. Tiene un efecto dosis-dependiente. Generalmente aparece de forma tardía a la administración de la radioterapia. Puede aparecer hipotiroidismo hasta en el 30% de los pacientes.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los signos y síntomas del hipotiroidismo son inespecíficos y dependen principalmente de la intensidad, edad, situación clínica del paciente, así como de la duración del hipotiroidismo, el cual se tolera mejor si aparece gradualmente.

Los pacientes con hipotiroidismo subclínico (elevación de TSH con T3 y T4 dentro del margen de la normalidad) pueden encontrarse asintomáticos o presentar una variedad de síntomas inespecíficos. En el otro extremo, los pacientes con hipotiroidismo primario y especialmente aquellos con su variedad más extrema (coma mixedematoso) presentan prácticamente todos los síntomas, signos y alteraciones en el laboratorio.

Dado que las hormonas tiroideas son necesarias en prácticamente todos los tejidos del organismo, podemos encontrar una multitud de síntomas y alteraciones, reflejando un enlentecimiento de prácticamente todos los procesos metabólicos:

• Piel. La piel está seca y existe una disminución de la sudoración, adelgazamiento de la epidermis e hiperqueratosis del estrato córneo. El aumento del contenido de glucosaminoglucanos en la dermis atrapa agua, provocando un engrosamiento de la piel sin fóvea (mixedema). Las características típicas son cara hinchada con párpados edematosos y edema pretibial sin fóvea. Es la denominada “fascies hipotiroidea”. Existe palidez, a menudo con un tinte amarillento por la acumulación de carotenos. Se retrasa el crecimiento de las uñas y el pelo está seco, quebradizo, difícil de controlar y se cae con facilidad.
• Sistema nervioso. Los pacientes suelen referir fatiga, pérdida de su energía, mayor dificultad para la concentración y la memoria, pues las funcionas cerebrales suelen estar enlentecidas (bradipsíquia), así como mayor tendencia al sueño. Las alteraciones del sistema nervioso periférico se concretan frecuentemente en un síndrome de túnel carpiano que, a diferencia de otras etiologías, mejora con el tratamiento sustitutivo. Podemos observar un retraso en la fase de relajación de los reflejos osteotendinosos que se correlaciona bien con la gravedad del hipotiroidismo.
• Sistema musculoesquelético. Destacan los dolores articulares y musculares debido a la rigidez y la frecuente producción de calambres, pudiendo encontrar elevaciones de la creatinfosfoquinasa.
• Sistema cardiovascular. Cardiológicamente se observa una disminución de la contractilidad cardiaca, produciendo un menor gasto cardiaco. En formas más graves podemos encontrar bradicardia y derrame pericárdico. El aumento de la resistencia periférica puede asociarse con hipertensión, en especial de tipo diastólico. Aun así, es excepcional que el hipotiroidismo cause insuficiencia cardiaca sin cardiopatía previa.
• Sistema respiratorio. La función pulmonar suele ser normal, pero puede aparecer disnea por derrame pleural, deterioro de la función de los músculos respiratorios, reducción del estímulo ventilatorio o apnea del sueño secundaria a engrosamiento faríngeo, laríngeo y lingual.
• Sistema digestivo. El peristaltismo está notoriamente lentificado, lo que suscita estreñimiento crónico y en ocasiones impactación fecal o íleo grave.
• Sistema renal. La función renal está alterada, con decremento del índice de filtración glomerular y capacidad alterada para excretar una carga de agua. Esto predispone al paciente hipotiroideo a hiponatremia por intoxicación por agua si se administra agua libre excesiva.
• Sistema reproductor. Las mujeres con hipotiroidismo pueden presentar tanto oligo-amenorrea como menorragias. Podemos encontrar elevación de los niveles de prolactina, secundaria al estímulo de las células lactotropas por la acción de la TRH, pero es excepcional que se acompañe de amenorrea o galactorrea. En los hombres se asocia a disminución de la libido, disfunción eréctil y oligoespermia.
• Analíticamente, en el hemograma puede aparecer una anemia normocítica y normocrómica. En aproximadamente un 10% de los pacientes con hipotiroidismo de origen autoinmune puede coexistir una anemia perniciosa y existe un mayor riesgo de enfermedad celíaca que la población en general. Es raro encontrar alteraciones en las pruebas de coagulación, pero el hipotiroidismo es un estado de hipocoagulabilidad. También se produce un aumento de los niveles de colesterol, principalmente a expensas de la fracción LDL.

Dado el enlentecimiento del metabolismo, se produce intolerancia al frío, estreñimiento y disminución del apetito, aumento de masa grasa corporal y retención hídrica, con el consiguiente aumento de peso. A diferencia de la creencia popular, el aumento de peso es moderado y se debe principalmente a retención de líquidos en los tejidos mixedematosos.

Los signos de hipotiroidismo en recién nacidos son dificultad respiratoria, cianosis, ictericia, alimentación inadecuada, llanto ronco, hernia umbilical, y retraso notorio de la maduración ósea. La epífisis tibial proximal y la epífisis femoral distal están presentes en la mayoría de los lactantes a término con un peso corporal de más de 2 500 g. La falta de estas epífisis sugiere fuertemente hipotiroidismo.

Como complicación importante y grave destaca el coma mixedematoso, una enfermedad en extremo rara, que es la etapa terminal del hipotiroidismo no tratado. Se caracteriza por debilidad, estupor, hipotermia, hipoventilación, hipoglucemia e hiponatremia progresivos, y finalmente puede dar por resultado choque y muerte. Ocurre con mayor frecuencia durante el invierno en pacientes del sexo femenino de edad avanzada con enfermedad pulmonar y vascular subyacente, y la mortalidad puede ser de más de 50%.

DIAGNÓSTICO

Los signos y síntomas del hipotiroidismo son poco específicos, por lo que el diagnóstico se basa fundamentalmente en las pruebas de laboratorio.

La determinación de TSH es la más importante en el diagnóstico de hipotiroidismo. El valor superior de la normalidad de TSH se encuentra cercano a 4 UI/ml. No obstante, en los últimos años algunas sociedades han propuesto un límite superior de la normalidad de 2,5 UI/ml (el 95% de individuos sanos presenta valores de TSH inferiores a este límite). Los valores de TSH también están influidos por el sexo, la etnia y la edad (a partir de los 40 años, cada 10 años aumentan sus niveles un 0,3 UI/ml).

Ante el hallazgo de un nivel de TSH elevado, conviene confirmarlo en una nueva determinación analítica, incluyendo T4L y en ocasiones anticuerpos antitiroideos. Debemos prestar atención a interpretar cuidadosamente los niveles de TSH en pacientes hospitalizados, ya que sus alteraciones se deben en muchas ocasiones a su situación clínica y al uso de determinados fármacos.

Los valores de TSH y T4L nos orientan hacia el origen de la falta de hormonas tiroideas:

• Tiroideo: hipotiroidismo primario. Representa la mayor causa de hipotiroidismo (más del 90% de los casos). Se caracteriza por niveles de TSH elevados y T4L disminuida. En el caso de que presente TSH elevada y T4L normal se denomina hipotiroidismo subclínico.
• Hipotálamo-hipofisario: hipotiroidismo central (secundario o terciario). Presenta niveles de T4L bajos y TSH inapropiadamente baja, normal o levemente elevada (se producen isoformas de TSH detectadas por el método analítico pero sin capacidad funcional).

Anticuerpos antitiroideos: Nos ayudan a conocer la etiología autoinmune del hipotiroidismo. Son de especial utilidad en el hipotiroidismo subclínico. Si son positivos nos indican un mayor riesgo de progresión del hipotiroidismo manifiesto en pacientes con hipotiroidismo subclínico. Se puede determinar anti-TPO que presenta una sensibilidad del 95% y anticuerpos antitiroglobulina (anti-Tg), estos últimos con una menorsensibilidad, especificidad y utilidad clínica. La determinación de inmunoglobulina estimulante del tiroides o anti- TSHR (anticuerpos estimulantes del receptor de TSH) carece de utilidad en el diagnóstico de hipotiroidismo.

Respecto a las pruebas de imagen, debemos considerar la ecografía tiroidea y la resonancia magnética hipotálamo-hipofisaria, con algunos matices.

Ecografía tiroidea

No debe utilizarse de manera rutinaria en el diagnóstico de hipotiroidismo de origen tiroideo. Estaría indicada si se detecta un aumento del tamaño tiroideo (bocio) y/o nódulos tiroideos, exactamente igual que en la población general.

En los casos de origen autoinmune, podemos encontrarnos un tiroides de pequeño tamaño (forma atrófica) o un tiroides  aumentado de tamaño (tiroiditis de Hashimoto), con disminución de la ecogenicidad tiroidea, desestructuración y fibrosis del parénquima tiroideo. En ocasiones las alteraciones ecográficas preceden a la positivización de los anticuerpos antitiroideos.

Resonancia magnética hipotálamo-hipofisaria

Se debe realizar a todo paciente con hipotiroidismo de origen central sin enfermedad hipotálamo-hipofisaria conocida.

La etiología más frecuente es un tumor hipofisario, habitualmente mayores de 1cm (macroadenoma).

TRATAMIENTO

Levotiroxina es el tratamiento de elección en el hipotiroidismo, por su eficacia en resolver los signos y síntomas de hipotiroidismo, escasos efectos secundarios, larga experiencia en su uso, fácil administración, buena absorción intestinal y bajo coste. Dado que la T4  se convierte en T3 en los tejidos periféricos, ambas hormonas quedan disponibles, aun cuando sólo se administre una.

Los objetivos del tratamiento son la resolución de los signos y síntomas, la normalización de los niveles de TSH y evitar el sobretratamiento (especialmente en ancianos).

La dosis de inicio debe individualizarse en función de las características del paciente (edad, peso, intensidad y etiología del hipotiroidismo, comorbilidades, embarazo o deseo gestacional). Se puede utilizar una dosis calculada (1,6 mcg/kg/día) o comenzar una dosis cercana a 100 mcg/día e ir titulando de manera progresiva.

En pacientes ancianos o con cardiopatía, se deben utilizar dosis menores (25-50 mcg/día), titulando la dosis de manera menos intensa, más espaciada en el tiempo, buscando objetivos de TSH más elevados y evitando el sobretratamiento.

Se recomienda la toma de levotiroxina antes del desayuno (unos 30 minutos), ya que los alimentos pueden interferir su absorción. Igualmente algunos medicamentos como el carbonato cálcico, sulfato ferroso, algunos antiácidos y colestiramina pueden alterarla, por lo que se recomienda que se separe su administración (aproximadamente 4 horas).

La administración nocturna de levotiroxina (unas 3 horas después de la cena) parece que es más eficaz (disminuye más los niveles de TSH, que la administración matutina). Esta puede ser una buena opción, en algunos pacientes con dificultad para controlar la función tiroidea o que no desean la administración matutina.

La mejoría en los síntomas de hipotiroidismo precisa de aproximadamente 2-3 semanas. La sintomatología del paciente no debe utilizarse para el ajuste de la dosis. La monitorización del tratamiento debe realizarse midiendo los niveles de TSH. El inicio o el cambio de tratamiento precisan de unas 4-8 semanas para observar variaciones en los niveles TSH.

En ocasiones, en la práctica clínica, nos encontramos pacientes con una dosis estable de levotiroxina que en un control analítico presentan valores elevados de TSH. En estos casos es importante insistir en el cumplimiento del tratamiento, observar variaciones ponderales, cambios en la marca de su levotiroxina habitual, así como la introducción de nuevos fármacos (que puedan alterar la absorción de levotiroxina o aumentar sus necesidades).

En otras ocasiones, observamos pacientes que precisan mayores necesidades de las esperadas de levotiroxina. Es recomendable en estos casos, descartar procesos digestivos que puedan alterar su absorción (gastritis por Helicobacter pylori, gastritis atrófica y enfermedad celíaca).

El coma mixedematoso es una urgencia médica aguda y debe tratarse en la unidad de cuidado intensivo. Es necesario vigilar con regularidad los gases en sangre, y por lo general se requieren intubación y ventilación mecánica.

Deben buscarse enfermedades relacionadas, como infecciones o insuficiencia cardiaca, y tratarlas de manera apropiada. Los líquidos por vía intravenosa deben administrarse con precaución, y se evitará el ingreso excesivo de agua libre. Dado que los pacientes con coma mixedematoso pueden absorber los fármacos de manera inadecuada, es indispensable administrar la T4  por vía intravenosa. Estos pacientes tienen disminución corporal total notoria de T4 , y deben recibir una dosis de saturación inicial de 300 a 400 μg por vía intravenosa, seguidos por 80% de la dosis de reemplazo completa calculada, por vía intravenosa, a diario.

Alimentos que se deben evitar o limitar

Alimentos bociógenos. Se evita o se limita los vegetales del género Brassica (repollo, nabos, col de Bruselas, colinabo, brócoli, coliflor, col china), mijo, yuca y goitrina de gramíneas. La cocción de estas legumbres antes de consumirlas ayuda a reducir su efecto bociógeno.

Soja. La genisteína, la principal isoflavona de la soja, puede ser bociógena según se observa en los neonatos con deficiencia de yodo que exclusivamente reciben fórmula alimentaria a base de soja. Las isoflavonas de la soja también agravan el hipotiroidismo en los adultos con deficiencia de yodo. El yodo suplementario adecuado en dosis mínima de 150 μg al día puede contrarrestar este riesgo. En adultos con terapia de sustitución hormonal tiroidea que consumen soja o complementos de soja, la dosis de la hormona tiroidea puede necesitar una valoración más frecuente y un incremento. En condiciones ideales, la soja y la hormona tiroidea sustitutiva habrán de tomarse con varias horas de separación.

Yodo

■ Deficiencia

Se consumirá un mínimo de 150 μg de yodo diariamente. El consumo insuficiente de yodo impide a la glándula tiroides sintetizar hormonas tiroideas activas mediante la organificación del yodo. La terapia de sustitución de yodo es el tratamiento de elección para la deficiencia de este elemento y se logra con eficacia variable en diversas regiones del mundo mediante la yodación de la sal. Sin embargo, el yodo debe provenir de otras fuentes, como pescado de mar fresco y algas en personas que tienen una dieta restringida en sodio o que desean fuentes de yodo más naturales.

■ Exceso

El nivel de ingesta superior tolerable en adultos es de 1.100 μg/día. La sobreexposición crónica al yodo reduce la fijación orgánica de yodo por la glándula tiroides. Una ingesta diaria de yodo de 10 veces (>1.500 μg/día), el aporte diario mínimo en el adulto, puede ocasionar bocio por yodo en algunas personas, sobre todo en individuos con alteraciones tiroideas subyacentes como la enfermedad de Hashimoto. Las dificultades surgen al determinar la dosis diaria acumulada de yodo que se recibe a través de los alimentos (p. ej., algas, conservantes de alimentos) y sustancias que contienen yodo (es decir, medicamentos, agua de beber contaminada, antisépticos tópicos).

Dosis de 150 a 1.100 μg/día. Equivalente de sal yodada: media cucharadita colmada a 4 cucharaditas por día (basándose en 67 μg de yodo por un cuarto de cucharadita).

Selenio

El selenio es un oligoelemento esencial que interviene en la síntesis, el metabolismo y la actividad de hormona tiroidea. El límite superior para los adultos es 400 μg (5,1 mmol) por día basándose en el riesgo de selenosis.

Dosis de 200 a 400 μg/día.

La ingesta excesiva de selenio puede ocasionar pigmentación de la piel, deformación y pérdida de las uñas, alopecia reversible, caries y pigmentación de los dientes, olor a ajo en el aliento, debilidad, falta de alerta mental y apatía.

Vitamina A

La vitamina A es una vitamina liposoluble que se obtiene directamente de fuentes animales (la vitamina A preformada se conoce como retinol) o es sintetizada a partir de betacaroteno de fuentes vegetales. El betacaroteno es un precursor de la provitamina A que se convierte en retinol en el intestino.

■ Deficiencia

En personas con deficiencia de vitamina A y yodo por desnutrición, el riesgo de hipotiroidismo puede reducirse con la vitamina A suplementaria.  Los vegetarianos que evitan productos lácteos y huevos tendrán que cubrir su aporte necesario de vitamina A mediante betacaroteno, consumiendo por lo menos 5 raciones de frutas y vegetales al día. Un mínimo de 3 a 6 mg de betacaroteno al día (equivalentes a 833-1.667 UI de vitamina A) puede mantener las concentraciones sanguíneas en el intervalo que conlleva un menor riesgo de enfermedades crónicas. Las fuentes de carotenoides más ricas en vitamina A son las zanahorias, melones, boniato y espinacas.

Dosis de 5.000 a 10.000 UI (1.500 a 3.000 μg) de vitamina A por día, de 3 a 6 mg/día de betacaroteno, idealmente a través de los alimentos.

Demasiada vitamina A puede originar síntomas tóxicos, es decir, defectos congénitos, anomalías hepáticas, disminución de la densidad mineral ósea y trastornos del sistema nervioso central.

El límite superior de la vitamina A como retinol es de 3.000 mg/día. No hay un límite superior publicado con relación a los carotenoides.

Zinc

El metabolismo anormal del zinc se ha vinculado con el hipotiroidismo. El zinc es necesario para sintetizar proteína fijadora de retinol, que transporta vitamina A hacia los tejidos corporales.

La deficiencia grave de zinc a menudo se acompaña de deficiencia de vitamina A en la desnutrición o en la restricción grave de alimentos, de manera que una deficiencia limita la movilización de las reservas de vitamina A desde el hígado hasta los tejidos del organismo. El límite superior para el cinc es 40 mg/día en adultos.

Dosis de 30 a 40 mg/día.

Dosis mayores de 40 mg/día pueden desencadenar deficiencia de cobre.

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